早期临床研究显示有常见的遗传紊乱性疾病，如Ⅰ型神经纤维瘤（NF1）、丛状神经纤维瘤等外周神经肿瘤的患儿，使用新的口服药selumetinib治疗时，在大部分病例中出现了肿瘤萎缩，并且对selumetinib耐受性较好。研究结果发表在2016年12月29日，《New England Journal of Medicine》杂志上。

该Ⅰ期临床试验由美国国家癌症研究所（NCI）小儿肿瘤学代理主任Brigitte C. Widemann领导，包含NCI在内的4家机构参与，共入组24名患儿，获得了NCI Cancer Therapy Evaluation Program的资助。Widemann研究团队开发了新技术，它可以准确测量丛状神经纤维瘤。辛辛那提儿童医院实验室的Nancy Ratner博士使用基因改良的神经纤维瘤小鼠模型上进行了动物实验。

NF1发病率是1/3000。多达50%的NF1患者会出现丛状神经纤维瘤。早些诊断这种肿瘤的大部分儿童会出现明显的疼痛、残疾、缺陷（disfigurement）。他们的肿瘤增长速度远远快于青少年患者。目前临床上很少能做到肿瘤的完全切除，而且肿瘤切除不净会引起复发。直到现在，没有有效治疗NF1相关大型丛状神经纤维瘤的方案。

该临床研究的首要研究目的是selumetinib治疗NF1和不能手术的丛状神经纤维瘤患儿的安全性和毒性反应。可喜的是，试验结果显示selumetinib相关的不良反应都是轻度的。但是在该试验中超过70%的患者的肿瘤体积减少超过20%，可评为部分缓解（PR）。

这些结果是在每年的肿瘤增长率超过20%和非侵袭性损伤患者中得到的结果。肿瘤萎缩持续了很长时间，大约有2年。直到2016年初，参与试验的患儿中没有出现肿瘤进展。另外，研究者观察到肿瘤相关疼痛减少、运动功能改善、缺陷（disfigurement）减少等临床改善现象。

Widemann提到：“有人可能会说20%的肿瘤体积减少的意义不大。但是对于我来说，能抑制这种可怕的肿瘤生长具有重要的意义。”

1990年2个独立的研究团队发现了引起NF1的致病基因。一个团队由美国国立卫生研究院（NIH，NCI隶属于NIH）主任Francis S. Collins领导。他时任密歇根州大学医学遗传学主任。另一个团队由犹他州大学Ray White领导。研究者发现了该基因功能是通过RAS信号通路的失调引发肿瘤。已有Ⅰ期和Ⅱ期临床试验测试了靶向RAS相关信号通路的多个药物治疗NF1时的有效性，结果令人失望。

Selumetinib是选择性MEK蛋白抑制剂（MEK蛋白是复杂的RAS信号通路的一部分），由阿斯利康公司研发。该药已被证实对一些晚期肿瘤有效，但目前未得到美国食品药品监督管理局（FDA）在美国使用批准。Selumetinib剂型是胶囊，用于口服。

试验从2011年9月开始入组患儿，共纳入24名患儿（11名女孩、13名男孩）。每天2次口服Selumetinib，中位治疗时间超过30个月。到目前为止大部分患儿仍在服药，有些患儿服药时间超过5年。而且，长期治疗过程中没有观察到影响儿童发育或整体健康的不良反应。

纤维细胞瘤小鼠模型试验显示有规律的间断使用药物也有效果。这结果提示即便是部分的MEK抑制也能引起纤维瘤萎缩。 

Widemann说道：“在未来，我们期望探索让患者获得最大效果而只产生最小毒性的间歇用药剂量。”

在一些患儿中，特别在减量的患儿中，研究者观察到对Selumetinib的低反应（肿瘤缓慢的再生长）。研究者认为有必要进行对Selumetinib无效果肿瘤的分类研究。NCI最近资助了进行中的Selumetinib治疗成人NF1的Ⅱ期临床研究。该研究设计特点是可以持续获得组织样本。这个研究会可能会发现Selumetinib耐药机制。

另外，有大型的Ⅱ期儿童临床试验正在招募患儿，有助于确定Selumetinib治疗儿童神经纤维瘤的有效治疗方案。该试验增加了肿瘤体积测量。测量有助于评估Selumetinib治疗对丛状纤维瘤相关缺陷、疼痛、生活质量、功能的影响。

参考 
https://www.nih.com/news-events/news-releases/early-phase-trial-demonstrates-shrinkage-pediatric-neural-tumors